賽默飛哈克流變儀在皮膚外用藥膏劑中應用

皮膚外用藥膏劑一般可分為乳膏劑、軟膏劑和凝膠劑等。近年來，藥膏劑的研究越來越成熟，人們對于其品質的要求也越來越高。2018年底，我國藥品審評中心頒布了《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求（征求意見稿）》，在“質量研究與控制技術要求”中明確要求對皮膚外用制劑進行流變特性研究，包括：剪切應力與剪切速率的完整流動曲線；測試物料表現出塑性流動行為，則應報告屈服應力值；檢測并報告線性黏彈性響應等。下面簡單介紹利用賽默飛哈克旋轉流變儀對皮膚外用制劑流變特性的測試與研究。
 

一、流動曲線測試

利用旋轉流變儀測試可以得到藥膏劑剪切速率由低到高的流動曲線（圖1）和黏度曲線（圖2），可用來模擬膏劑從管內擠出至涂抹的使用情況等，皮膚外用膏劑一般是剪切變稀的假塑性流體，其從低到高剪切速率下對應的黏度過程，反映了樣品從高黏稠狀態，經剪切涂覆為低黏度狀態的過程。不同工藝可能會對藥物的分散狀態，基質的液滴尺寸等造成差異，從而影響其黏度。

二、屈服應力測試

圖3

藥膏劑的屈服應力是指：當流體被施加較小的剪切應力時，流體只發生變形不產生流動；當流體被施加的剪切應力增大到某一定值時，流體開始流動，此時的剪切應力稱為該流體的屈服應力。皮膚外用膏劑一般需要一定的力才能從外管中擠出，這是因為樣品具有屈服應力。屈服應力的存在，確保了樣品能夠維持一定的外觀形狀，不易從外管中自然流出。屈服應力的大小不僅影響擠出的手感，甚至影響藥物有效成分從基質中析出的難易程度。旋轉流變儀測定樣品的屈服應力（圖3），對分析樣品的儲藏穩定性、涂抹性等具有重要的參考意義。

三、觸變性測試
 

觸變性是表征樣品由于剪切作用造成黏度降低后的自行恢復能力。皮膚外用膏劑的觸變性表現為，涂抹前膏劑呈現高黏稠半固體狀態，一般能夠維持一定的形狀；涂抹剪切后黏度降低，在皮膚上流平；涂抹結束后黏度又恢復到高黏稠狀態，從而黏附在皮膚上不至于從皮膚上滴落。觸變性一般通過觸變環（圖4）和三段式（圖5）兩種方式來進行測試，兩種方式有各自的適用性。旋轉流變儀測定藥膏劑的觸變性，可以表征藥膏劑的涂覆性、結構恢復特性等，從而評價藥膏劑的使用。

四、線性黏彈性測試

1、線性黏彈區測試

圖6

皮膚外用膏劑除了黏性流動之外，在一定條件下還會表現為彈性變形特性，即存在著黏彈性。測試藥膏劑的線性黏彈區（LVR），可以表征樣品穩定況，一旦施加的力或形變超過LVR（圖6），材料內部即發生一定程度的破壞，模量降低，黏度降低。一般LVR區越寬，樣品越穩定，分散體系越不容易沉降或者分層。

2、頻率掃描測試

圖7

利用旋轉流變儀的動態振蕩模式，可以得到不同頻率下樣品的彈性模量和黏性模量。一般來說，藥物有效成分的含量、分散狀態、液滴尺寸的大小與分布會對樣品的彈性模量造成直接影響。了解不同工藝或配方對產品彈性模量和黏性模量的影響差異，就能為產品質控或配方研發提供方向。

通過使用賽默飛哈克旋轉流變儀，可以對皮膚外用制劑進行流動曲線、屈服應力、觸變性、線性黏彈性等相關流變特性的研究測試，*《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求（征求意見稿）》中流變特性測試的要求，為新產品的配方優化、生產工藝的改進和新藥申報提供準確的數據。